Farmakolojik bilimler
- Farmakokinetik
- Farmakodinami
- Toksikoloji
- Klinik Farmakoloji
- Kemoterapi
- Farmakoloji
İki aşamayı kapsar;
- Farmakokinetik faz:
İlaç alındığı andan sonra vücudun ilaç üzerinde oluşturduğu etkileri inceler.
Bunlar; absorbsiyon, dağılım; metabolizma (biotransformasyon) ve eliminasyondur.
- Farmakodinamik faz:
İlacın vücudumuzda oluşturduğu etkilerin mekanizmalarını inceler. Örnek: ilaç reseptör ilişkileri.
Farmakokinetik
- Vücudun ilaç üzerindeki etkilerini inceler.
- Absorbsiyon
- Dağılım
- Metabolizma
- Eliminasyon
Farmakodinami:
İlaçların vücut üzerindeki etkilerini ve etki mekanizmalarını inceler.
ABSORPSİYON:
İlaçların uygulandıkları bölgeden sistemik dolaşıma kan veya lenf yolu ile katılmasıdır.
ABSORPSİYONU BELİRLEYEN FAKTÖRLER
Farmasötik şeklin sıvı veya katı oluşu:
Katı formların vücuda absorbe edilebilmesi için bazı aşamaları geçirmesi gerekmektedir;
Disintegrasyon: Uygulanan katı farmositik şeklin bütünlüğünü kaybetmesi, yani ufak parçacıklara ayrılmasıdır.
Dissolüsyon: Ufak parçacıklara ayrılan ilaç molekülünün absorbe edileceği yüzeye ulaşabilmesi için mide-barsak sıvısı içinde bir miktar çözünmesidir.
ABSORPSİYONU BELİRLEYEN FAKTÖRLER
Molekül büyüklüğü:
İlaçların molekül büyüklüğü ile absorpsiyon hızları ters orantılı bir ilişki gösterir. Yani molekül büyüklüğü arttıkça absorpsiyon yavaşlar. Molekül büyüklüğü azaldıkça absorpsiyon hızlanır.
Bazı ufak moleküllü maddelere özel ester yapıları eklenerek molekül büyütülür. Böylelikle absorpsiyon yavaşlatılır. Bu amaçla en çok kullanılan ester sipionat esteridir.
Özellikle hormon preparatlarında bu ester sık olarak kullanılır. Böylelikle hormon preparatının molekülü büyütülmüş olur ve absorpsiyonu yavaşlatılır (örneğin; östrojen sipionat, testosteron sipionat).
ABSORPSİYONU BELİRLEYEN FAKTÖRLER
Lipofilite ve İyonizasyon:
Farmakolojik açıdan maddeler lipofilik ve hidrofilik olmak üzere ikiye ayrılır.
Lipofilik demek, yağda çözünür demektir.
Hidrofilik ise suda çözünür anlamına gelir.
Lipofilik olan, yani yağda çözünen maddeler lipid yapıdaki membranları kolaylıkla geçerlerken; hidrofilik olanlar, yani suda çözünen maddeler lipid membranı daha az geçerler.
Lipofilik ya da hidrofilik olmak, ortamın pH’sına göre değişiklik gösterir.
Bir maddenin lipofilik ya da hidrofilik olması ortamın pH’sına göre değişiklik gösterir
Değişmeyen parametre pKa değeridir.
Asit madde asit ortamda
ABSORPSİYONU BELİRLEYEN FAKTÖRLER:
Örneğin aspirin asidik bir ilaç olduğuna göre iyonlaşabilmek için çevreye hidrojen iyonu vermesi gerekmektedir.
Mide içerisinde ortam yoğun bir şekilde hidrojen iyonu içermektedir.
Dolayısıyla aspirin mide içerisinde çevreye hidrojen iyonu veremez. Yani iyonlaşamaz. Buradan şu sonuca varmak gerekir.
Asit madde asit ortamda çevreye hidrojen iyonu veremediği için iyonlaşamaz. Yani noniyonize = lipofilik olarak bulunur.
Bu nedenle aspirinin vücuda emilimi mide mukazasından başlar. Mukoza hücresine giren aspirin (mukoza hücresi nötr pH’a sahip olduğu için); Çevreye H iyonu vererek iyonlaşır, yani hidrofilik olur.
ABSORPSİYONU BELİRLEYEN FAKTÖRLER
Peki aspirin molekülü mukoza hücresinden mide içerisine geri dönüş yapabilir mi?
Hidrofilik formda olduğuna göre membranları geçemez ve mide içerisine geri dönemez. Her gelen aspirin molekülü mukoza hücresi içerinde hapsolur kalır. Bu da daha sonra bahsedeceğimiz gibi iyon tuzağı mekanizmasıdır.
Anlaşıldığı üzere; maddenin lipofilik ya da hidrofilik olması ortamın pH’sına göre değişiklik gösterir.
Değişmeyen parametre ise pKa değeridir.
ABSORPSİYONU BELİRLEYEN FAKTÖRLER
pKa (iyonizasyon sabiti): İlaç moleküllerinin iyonize ve noniyonize formlarının birbirine eşit olduğu pH değeridir. pKa değeri ilaç absorbsiyonunu etkiler.
Bir ilacın absorbe olabilmesi için absorbe olacağı alana (damar duvarı) kadar ulaşması gerekir, bu ise ilacın iyonize özellikte ( hidrofilik ) olması ile mümkündür.
Damar duvarına ulaşan ilacın absorbe olması için ise noniyonize (lipofilik) olması gerekir.
Özetlersek bir ilacın absorbe olabilmesi için biraz lipofilik biraz da hidrofilik olması gerekir. Bu ise ilaçların pKa değerinde oluşur.
pKa değeri ilaçlar için sabit değerdir ve ilacın absorbsiyona uygun olduğu pH değerine yakın pH’ı gösterir.
İyon tuzağından en fazla faydalanılan durum ilaç zehirlenmeleridir.
Örneğin asit bir madde ile zehirlenmede idrar alkali yapılır. Böylelikle tübüler sistemde asit maddenin iyonizasyonu artırılmış olur.
Yani asit madde tübüler sistemde hidrofilik olarak bulunur. Hidrofilik olduğu içinde vücuda reabsorbe edilemez ve idrarla vücuttan atılır.
(Aspirin zehirlenmesinde NaHCO3 kullanım örneğinde olduğu gibi).
Asit madde ile zehirlenmenin tedavisinde idrarın alkali, alkali madde ile zehirlenmenin tedavisinde idrarın asit yapılmasının mantığı budur.
Absorbsiyonu etkileyen diğer faktörler:
İlacın farmasötik şeklinin ve çözücüsünün fiziksel özellikleri: Bazen bir ilacın absorbsiyonunu yavaşlatıp etki süresini uzatmak için, suda çözünen ilaçlar suda çözünmeyen esterleri haline getirilirler (benzatin penisilin gibi).
İlaç konsantrasyonu: İlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa, absorbsiyonu genellikle daha hızlı olur.
Veriliş Yeri İle İlgili Biyolojik Faktörler
İlacın verildiği doku içinden geçen kan akımının hızı: Kan akımının azalmasına neden olan durumlarda (şok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, miksödem ve arter tıkanıklıkları gibi) absorbsiyon hızı azalır.
Absorbe eden yüzeyin genişliği ve geçirgenliği: İlaç ne kadar geniş bir yüzeye uygulanmışsa, absorbsiyonu da o kadar hızlı olur.
İlacın absorbsiyon alanı ile temas süresi: Mide boşalmasını geciktiren durumlar (atropin) ilaç absorbsiyonunu azaltır. Bunun nedeni ilacın geniş absorbsiyon alanı sunan barsaklara ulaşamayıp midede parçalanmasıdır.
Mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar (metoklopramid) ise asidik ve bazik ilaçların absorbsiyonunun arttırır.
Absorpsiyonun Kinetiği:
Absorpsiyon kinetiğini değerlendirmede en ideal yol; o ilaç için zamana karşı konsantrasyon grafiğini çizmektir.
Tek doz ilaç uygulamalarında absorbsiyon ve farmakokinetik:
Her ilaç için bir Kabs ve Kelim sabiti bulunmaktadır ve bu sabitler absorbsiyon hızını (Vabs) ve eliminasyon hızını belirler (Velim).
Oral uygulamada ilk önce kandaki ilaç konsantrasyonu artar, yani eğri giderek yükselir (çünkü Vabs yüksektir).
Bir süre sonra Vabs = Velim olur, yani eğri tepe noktasına ulaşır. Daha sonra da dolaşımda artan ilaç düzeyi nedeniyle metabolizma hızı artar (Velim giderek hızlanır), yani eğri giderek iner.
Eliminasyon, ilaç kanda belirir belirmez başlar. Bu nedenle eğrinin çıkan kolunda bir yandan absorbsiyon olurken, diğer yandan da eliminasyon olmaktadır.
@KURAL: Çabuk absorbe olan ilaç, çabuk elimine edilir.
Tek doz ilaç uygulamalarında absorbsiyon ve farmakokinetik:
Pasif diffüzyon gibi doyurulamayan kinetiklerde tmax dozdan bağımsızdır. Bunun nedeni, absorbsiyon arttıkça eliminasyon hızınında artması, ve bu nedenle; Kabs ve Kelim sabitlerinin değişmemesidir.
Dolayısıyla bu değerlere bağlı olarak gelişen hızlar denge durumunda sabit kalmaktadır.
Buna karşılık doyuma ulaşan kinetiklerde (aktif transport), artan ilaç dozlarında, transport sistemi bir noktada doyuma ulaşacağı için, tmax uzamaktadır.
Konsantrasyon – zaman eğrilerinin matematiksel olarak değerlendirilmesinde ve karşılaştırılmasında farmakokinetik olarak 3 parametre kullanılmaktadır
tmax: İlaç uygulandıktan sonra Vabs = Velim oluncaya kadar, yani kandaki ilaç konsantrasyonu maksimuma ulaşıncaya kadar geçen süreye denir.
Cmax: İlacın kanda ulaştığı maksimum konsantrasyondur.
Eğri Altındaki Alan (EAA): İlaç konsantrasyonunun zamana karşı çizdiği tüm eğrinin altında kalan alandır.
Konsantrasyon – zaman eğrilerinin matematiksel olarak değerlendirilmesinde ve karşılaştırılmasında farmakokinetik olarak 3 parametre kullanılmaktadır
Aynı ilacı İV olarak uygularsak eğri C max.’dan başlar.
Çünkü ilaç damara ilk verildiğinde kan konsantrasyonu en yüksek seviyededir.
Dolayısıyla Tmax.’da 0 (sıfır) olarak tespit edilir.
İV uygulamada da bir eğri altı alanı mevcuttur ve bu eğri altındaki alan diğer bütün uygulama yollarından daha büyüktür.
iv uygulamada bir ilacın biyoyararlanımı %100 olduğu varsayılır.
Konsantrasyon – zaman eğrilerinin matematiksel olarak değerlendirilmesinde ve karşılaştırılmasında farmakokinetik olarak 3 parametre kullanılmaktadır
BİYOYARARLANIM
Biyoyararlanım; ilacın etken maddesinin müstahzardan absorbe edilerek etki bölgesine ulaşma oranı ve hızıdır.
İlaç molekülü, müstahzar (tablet, draje vb.), fizyolojik ve patolojik faktörler gibi pek çok faktör biyoyararlanımı etkilemektedir.
Biyoyararlanımın iki temel öğesi bulunmaktadır:
- İlacın absorbsiyon derecesi
- İlacın absorbsiyon hızı
Mutlak Biyoyayarlanım
Oral, rektal, intramusküler, intrakutan, transdermal yollarla verilen ilacın sistemik dolaşımda oluşturduğu ilaç miktarının, aynı ilacın intravenöz yolla verilmesiyle oluşturduğu sistemik dolaşımdaki ilaç miktarına bölünmesiyle elde edilir.
Her veriliş yolu (oral, rektal vs.) intravenöz uygulamayla tek tek oranlanarak ilacın mutlak biyoyararlanımları hesaplanır.
Mutlak biyoyararlanımın formülü:
EAA (oral) / EAA (iv)
Sistemik biyoyararlanım; F ile gösterilir.
F= absorbsiyon oranı x (1 – Ekstraksiyon Oranı)
Ekstraksiyon Oranı = Karaciğer klerensi / Hepatik kan akımı
Göreli biyoyararlanım
Suda yeterince çözünemeyen ilaçlar intravenöz uygulanamaz ise bu durumda;
ilacın intravenöz yol dışında en yüksek biyoyararlanımı sağlayan uygulama şekli referans kabul edilerek biyoyararlanım hesaplanır.
Biyoeşdeğerlilik
Etken maddesi aynı olan iki ilaç aynı dozlarda oral yoldan uygulandıklarında oluşturdukları biyoyararlanımlar arasında fark olmaması halinde
(biyoyarlanımların %80-%120 aralığında olması) iki ilaç biyoeşdeğer olarak kabul edilir.
Yinelenen İlaç Uygulamalarında absorbsiyon ve farmakokinetik
İlaç alımını takiben ilaç metabolize olarak plazmada giderek azalır.
İlaç konsantrasyonu plazmada sıfıra inmeden tekrar yeni dozun alınması ile zamanla ilaç plazmada kararlı durum konsantrasyonuna (Css) ulaşır.
Kararlı durum konsantrasyonu belli zaman aralığında vücuda giren ve çıkan ilaç konsantrasyonun birbirine eşit olduğu aralıktır.
Yinelenen İlaç Uygulamalarında absorbsiyon ve farmakokinetik
Kararlı durum konsantrasyonuna ulaşma süresi 4 × t1/2’dir ve formülden de anlaşılacağı gibi dozdan bağımsızdır.
Kararlı duruma erişme hızı; Kelim’e ve dolayısıyla T1/2’ye bağımlıdır.
Kararlı durum konsantrasyonu ise doza biyoyararlanıma klerense ve dozlam aralığına bağlıdır.
Kararlı durum konsantrasyonu (Css) = doz x biyoyararlanım/ klerens x doz aralığı
ABSORPSİYONUN ORANINI DEĞİŞTİREN BAZI SPESİFİK DURUMLAR
Presistemik eliminasyon:
Gastrointestinal sistemden emilen ilaçlar öncelikle karaciğere gelirler.
Karaciğer, ilk geçiş sırasında bazı ilaçları büyük oranda parçalar ve sistemik dolaşıma çok düşük miktarlarda geçmesine neden olur.
Yani ilacın biyoyararlanımı belirgin olarak azalır. Bu olay presistemik eleminasyondur.
Presistemik eliminasyona uğrayan ilaçlar genellikle lipofilik ilaçlardır. En iyi örnek de propranololdür.
Propranololun oral dozu ile parenteral dozu arasında bu nedenle onlarca kat fark vardır.
ABSORPSİYONUN ORANINI DEĞİŞTİREN BAZI SPESİFİK DURUMLAR
Enterohepatik sirkülasyon:
Faz ll reaksiyon sonucunda glukuronat ve sülfat ile konjüge edilen ilaçlar barsaklara atılır.
Barsaklarda ilaçla konjügatı arasındaki bağı koparan sülfataz ve α-glukuronidaz enzimi salgılayan bakteriler vardır.
Bakteriler bu enzimler sayesinde ilacı konjugatından serbestler ve ilaç tekrar absorbe olarak dolaşıma geçer.
Enterohepatik sirkülasyon çoğu ilacın plazma konsantrasyonunun ve etki sürelerinin uzamasına neden olur.
Sadece oral olarak alınan ilaçlar değil, parenteral olarak uygulanan ilaçlar da enterohepatik sirkülasyona girer.
Absorbsiyon düzeyindeki etkileşimler
- GIS Motilitesinin Değişmesine Bağlı Etkileşimler:
Antikolinerjikler etkili ilaçlar ve opiyatlar barsak motilitesini azaltarak diğer ilaçların barsaktan geçiş süresini uzatırlar ve absorbsiyonunu arttırabilirler.
Metoklopramid gibi prokinetik ilaçlar mide boşalmasını hızlandırır ve ilaç absorbsiyonlarını arttırır.
- Mide pH’ının Değiştirilmesine Bağlı Etkileşimler:
- GIS İçinde Kimyasal-Fiziksel Kompleks Oluşturmaya Bağlı Etkileşimler:
Tetrasiklin gibi bazı ilaçlar inorganik metal bileşiklerle birlikte alındıklarında, GIS’den absorbe edilemeyen kompleksler oluştururlar. Şelat oluşturan ve antasidlerle alınmaması gereken ilaçlar:
Şelat oluşturan ve antasidlerle alınmaması gereken ilaçlar:
- Barsak çeperinde P-glikoprotein düzeyinde etkileşim:
P-glikoprotein ilaçların barsak epitel hücrelerinden aktif olarak lümene eflüksünde (atılımında) rol oynayan bir pompa sistemidir.
P-glikoprotein, ilaç metabolizmasından sorumlu bir başka enzim olan CYP3A enzimi ile birlikte barsakta yaygın olarak bulunur.
Bu iki proteini inhibe eden ve indükleyen maddeler genelde aynıdır. P-glikoprotein inhibisyonu ilaçların plazma seviyelerinde artışa neden olabilir.
Verapamil ve diltiazem P-glikoproteini inhibe ederek kanser ve protozoa kemoterapisinde kanser ve antiprotozoal ilaçlara karşı direnç gelişimini engellemek amacıyla kullanılırlar.
- Taşıyıcı Moleküller İçin Yarışmaya Bağlı Etkileşimler:
Bazı ilaçlar aktif transport ve kolaylaştırılmış diffüzyon gibi mekanizmalarla emilirler ve taşıyıcı moleküller için birbirleri ile yarışırlar.
- Barsak Florasını Bozarak Etkileşme:
Barsak florasını bozan ilaçlar K vitamininin sentez ve absorbsiyonunu azaltır.
Yine tetrasiklin ve ampisilin tedavisi sırasında mikrofloranın azalmasına bağlı olarak oral kontraseptiflerin etkinliğini azalır.
Bunun nedeni; safra atılımı ile enterohepatik sirkülasyona uğrayan steroid konjugatların, mikroflora tarafından hidrolize olamaması ve reabsorbsiyonunun (enterohepatik sirkülasyonun) azalmasıdır.
DAĞILIM AŞAMASINI ETKİLEYEN ÖNEMLİ FAKTÖRLER
Plazma proteinlerine bağlanma:
Dağılımı belirleyen primer parametre plazma proteinlerine bağlanma oranıdır.
Bu bağlanma en fazla albüminle olur. Bağlanmanın en önemli özelliği nonselektif ve reversibl olmasıdır.
İstisna olarak alkilleyici ilaçlarla plazma proteinleri arasındaki bağ kovalent bağdır (en kuvvetli bağ).
Plazma proteinlerine bağlanma:
Plazma proteinlerine bağlanan ilaçlar genelde lipofilik ve zayıf asidik yapıdadırlar. Lipofilik maddeler plazmada bir taşıyıcıya ihtiyaç duyarlar.
Albümine bağlı ilaç farmakolojik olarak etki ortaya çıkartmaz.
Etki gösteren ilaç serbest formdur. Sonuç olarak plazma proteinine bağlı ilaç etki göstermez. Ancak bir depo şekildir.
Serbest fraksiyon kullanılıp tüketildikçe albümine bağlı ilaç bağlandığı yerden ayrılır ve serbest form oluşturur.
Plazma proteinlerine bağlanma:
Plazma proteinlerine bağlanmış olan ilaçlar; ilaç etkileşimine çok açıktır.
Örneğin varfarin; fazla plazma proteinine bağlanan ilaçtır (%99.6). Serbest fraksiyonu %0.4’dür. Yani etkiyi bu %0.4’lük kısım oluşturur.
Varfarin tedavisi alan hasta, plazma proteinlerine bağlanma eğilimi gösteren başka bir ilaç aldığında (örneğin NSAİİ), varfarinin küçük bir miktarı plazma proteinine bağlandığı yerden ayrılır.
Diyelim ki %0.4’lük küçük bir kısım daha ayrıldı ve varfarinin serbest fraksiyonu %0.8’e yükseldi. Serbest fraksiyonun %0.4’den %0.8’e çıkması demek, dozun iki katına çıkması ve belki de toksisite demektir.
Bu nedenle bir ilaç plazma proteinine ne kadar fazla bağlanıyorsa, ilaç etkileşimine o kadar açık demektir.
En fazla toksisite oluşturan ilaçlardan bir tanesi bu nedenle varfarindir. Terapötik aralığı en dar ilaçlardan biridir.
Aynı şekilde plazma proteinine bağlı ilaç metabolik etkileşime de açık demektir.
Örneğin, kişide karaciğer yetmezliği var ve yeterince albümin sentezleyemiyor veya böbrek yetmezliği var idrarla albümin kaybediyor.
Bu gibi hipoalbüminemi durumlarında ilacın dozunu azaltmak gereklidir. Çünkü plazma proteinine bağlanan miktar azalacağı için serbest form artar ve toksisite riskinde artış oluşur.
Sekestrasyon:
Vücuda alınan bir ilacın, belli bir hücre veya dokuya affinite gösterip o dokuda birikmesidir.
Sanal dağılım hacmi:
Absorbsiyon sonucu kana giren ilaç molekülleri, genellikle kapillerlerden damar dışına geçmek suretiyle ekstravasküler sıvıda dağılırlar.
İlaçların kandan dokuların içine yayılmasına, dağılım denilmektedir.
İlaçların vücutta dağıldığı varsayılan hacmi veren parametre, sanal dağılım hacmidir.
iv olarak verilen ilaç dozunun, belirli bir denge zamanından sonra plazmadaki ilaç konsantrasyonuna bölünmesi ile bulunan değer; sanal dağılım hacmidir (Vd).
Vd (L\kg) =Vücuttaki toplam ilaç miktarı (g/kg)/ İlacın plazma konsantrasyonu (g/L)
Bu bulunan değer, ilacın gerçekte dağıldığı hacime karşılık gelmez.
Buna en iyi örnek digoksindir.
Digoksin belirgin olarak kas dokuya sekestre olduğu için sanal dağılım hacimi hesaplandığında çok yüksek değerler bulunabilir. Çünkü plazma konsantrasyonları gerçek miktarına oranla daha küçüktür.
Evans mavisi ve heparin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandıkları için dağılım hacimleri plazma hacmine yakın değerdedir.
Antipirin, alkol ve üre ise bütün vücut kompartmanlarında eşit dağıldığı için total vücut hacmi ölçmek için kullanılır.
Örneğin digoksinin sanal dağılım hacmi 600 litre/kg’dır. Fakat plazma proteinlerine fazla bağlanan ve kandaki konsantrasyonu dokulara göre yüksek olan bir ilacın sanal dağılım hacmi ise, formülden de anlaşılacağı gibi, gerçek dağılım hacmine göre daha küçük bulunur. Sanal dağılım hacminin büyüklüğü genellikle etki süresinin uzunluğunu da gösterir.
t 1/2 (Yarılanma ömrü) = 0, 693x Vd/ klerens
Redistribüsyon:
Redistribüsyon kavramı; genel anestezikler, benzodiazepinler ve barbitüratlar gibi lipofilitesi çok yüksek ilaçlar için geçerlidir.
Genel anestezikler, etkilerini santral sinir sisteminde gösterirler. Bu yüzden ilk uygulanmalarıyla birlikte yüksek konsantrasyonda santral sinir sisteminde birikirler.
Daha sonra gene hızlı bir şekilde santral sinir sisteminden çıkar ve toplamda en büyük yapı olan kas dokusuna, oradan da adipoz dokuya geçerler. Bu şekilde üç aşamalı bir dağılım, yani redistribüsyon ortaya çıkartırlar.
Redistribüsyon; bir etkinin sonlandırılması mekanizmasıdır. Metabolizma ya da atılımla hiçbir ilişkisi yoktur.
Redistribüsyona; intravenöz veya inhalasyon yoluyla kullanılan lipofilik ilaçlar uğrar.
Organ büyüklüğü:
Bu parametre, kan ile organ arasındaki konsantrasyon gradientini belirler.
Kas dokusu geniş bir alan olduğu ve bu büyüklükten dolayı burada ilaç konsantrasyonu uzun süre düşük düzeyde kaldığı için buraya büyük oranda ilaç dağılımı olabilir.
Kan akımı:
İyi perfüze olan dokularda ilaç daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur.
Yaş ve cinsiyet:
Kadın ve erkeklerde yağ kitlesinin ve kas dokusunun farklı olması nedeniyle ilaç dağılımı farklılıklar gösterir.
Yaşlılarda kas kitlesi azalmakta, yağ kitlesi ise artmaktadır. Plazma albümininin düzeyi de azalmaktadır.
Dağılım Düzeyindeki Etkileşimler
Albumin üzerinde aynı yere bağlanan ilaçlar arasında, bu bağlanma noktası için yarışma vardır. Affinitesi fazla olan ilaç, düşük affiniteli olanı kovarak onun yerini alır. Kovulan ilacın plazmaki serbest fraksiyonu artar.
İlaç ve maddeler arasındaki etkileşimlere örnekler:
- Bilirubin ile etkileşme:
En fazla sulfonamidler ile oluşur.
- Serbest yağ asidleri ile etkileşme:
Plazma serbest yağ asid düzeyini azaltan ilaçlarla birlikte benzodiazepinler (Bz.) kullanılırlarsa, benzodiazepinlerin serbest fraksiyonu yaklaşık 2 kat azalır.
- Diüretikler:
Dağlım hacmini azaltarak diğer ilaçlarla etkileşir.
- Oral kontraseptifler (OKS) ile etkileşim:
OKS’ler su ve tuz tutulumu yaptıkları için, örneğin fenitoin gibi antiepileptiklerin dağılım hacmini arttırır. Bu nedenle fenitoin ile tedavi edilen epilepsili kadınlar, OKS kullandıklarında konvülsiyonlar oluşabilir.
- NSAI, OAK etkileşimi: NSAI ilaçlar plazma proteinlerinden varfarin ve dikumarol gibi oral antikoagülanları kovarak serbest düzeylerini arttırıp etkinliklerinde ve yan etkilerinde artışa neden olabilirler.
METABOLİZMA
Metabolizma esas olarak karaciğerde gerçekleştirilir.
Metabolizmanın asıl amacı; ilacı inaktif ve polar (iyonize) şekle çevirmektir. Ancak bu durumun istisnaları vardır. Yani metabolizma sonrası her zaman ilaçlar inaktif şekle çevrilemez.
Bazen ilaçlar vücuda alındıklarında inaktiftir ve karaciğerde oluşan metabolitleri aktiftir. Bu ilaçlar ön-ilaçlardır.
Aşağıdaki tablodan anlaşılacağı üzere bazı ilaçlar tamamen ön-ilaçtır, bazı ilaçların hem kendisi hemde metabolitleri aktiftir.
Bazı ilaçlar ise vücutta hiç metabolize edilmez, yani değişmeden atılırlar;
OKSİDASYON
Bu olayda rol oynayan enzimler iki gruba ayrılır;
1) Mikrozomal enzimler:
Bu enzimler karaciğer ve farklı yerlerde hücrelerin düz endoplazmik retikulumu üzerinde yerleşmiştir. Bu enzimlere monooksijenazlar denir.
- Sitokrom P450 (CYP)
- Flavin-içeren Monooksijenaz (FMO): Nikotin, simetidin ve klozapin’in yıkımından sorumludur.
CYP enzimleri çok sayıda izomerden oluşan bir enzim grubudur.
Bu enzim izomerleri arasında ilaçların yıkımından en fazla sorumlu olan izomer; CYP3A4’dür.
Bu enzimlerden CYP2D6’nın en belirgin özelliği; belirgin genetik polimorfizm göstermesidir.
Bu durum, özellikle kodein, metoprolol gibi β blokörler ve antidepressan metabolizmasında önemlidir.
Bu enzimlerin aktif noktasında bir demir iyonu bulunur.
Fe iyonu, +2 ile +3 arasında gidip geldiği için; bu enzimler indüksiyona ve inhibisyona uğrayabilirler.
Mikrozomal enzim indüksiyonu; karaciğer hücrelerinde endoplazmik retikulumda belirgin hiperplazi ve karaciğer hücrelerinde büyüme oluşturan bir enzim indüksiyonudur.
- Mikrozomal Olmayan Enzimler:
Ksantin oksidaz: Şu 2 reaksiyonda rol oynar:
Tirozin hidroksilaz
Histaminaz (diamin aksidaz)
Hem peroksidazlar
Alkol ve aldehit dehidrogenazlar
İNDİRGENME
Memelilerde sık kullanılmaz. İndirgenme ile parçalanan ilaçlara örnekler:
Prednizon
Varfarin
Kloramfenikol
KOPMA
Bu olay çeşitli şekillerde olabilir;
Hidroliz: Bu olayda esterazlar (asetilkolinesteraz / karboksilesteraz gibi) ve epoksid hidrolaz gibi enzimler rol oynar
- Epoksid Hidrolaz: Bu enzim bir ön ilaç olan karbamazepin’i parçalar. Valproik asid bu enzimin inhibitörüdür.
- Karboksilesteraz: İrinotekan’ın yıkımından sorumludur.
- Asetilkolinesteraz: Asetilkolinin yıkılmasının yanısıra; atropin, skopolamin, prokain gibi bazı LA’lerin ve remifentanil gibi bazı opiyatların yıkımında da esterazlar rol oynar.
Dekarboksilasyon: Nörotransmitter sentezlenmesinde dekarboksilasyon reaksiyonu çok önemlidir. Birçok önemli nörotransmitter dekarboksilasyon reaksiyonu ile sentezlenir ve bu reaksiyonun kotransmitteri piridoksin (B6)’dır. Piridoksin olmazsa nörotransmitter sentezi gerçekleşemez.
Glikozidlerin hidrolizi: Dijital glikozidleri, moleküllerindeki şeker zincirini oluşturan monosakkaridlerin vücutta β-glikozidaz tarafından koparılması suretiyle biyotransformasyona uğrar.
KONJUGASYON
Bir ikinci faz reaksiyonudur. Radikallerin kovalent bağlarla bağlanması sayesinde gerçekleştiği için irreversibl olan aşamadır. Konjugasyon reaksiyonuyla bileşikler polar (suda çözünür) hale getirilir ve vücuttan atılır. Bu amaçla en çok kullanılan radikal, glukuronik asittir.
Glukuronik asitle birleşme (ER lokalize):
Bir çok endojen madde (bilirubin ve steroidler gibi) bu yolla elimine olur;
Morfin / Kodein
Kloramfenikol
İndometazin
Niasin
Asetaminofen
Lorazepam / oksazepam
İlaç glukuronik asitle birleştirilir ve bu şekilde barsaklara atılır.
Barsaklardaki – glukuronidaz enzimi bu konjugasyonu çözer.
Radikal vücuttan atılır ve serbest hale geçen ilaç vücuda reabsorbe edilir.
N-metilasyon:
Noradrenalini adrenaline çeviren enzim, feniletanolamin N-metil transferaz enzimidir. Yani adrenalinin oluşumu bir N-metilasyon reaksiyonudur.
Histamini parçalayan iki enzim vardır. Bunlardan bir tanesi de histamin N-metil transferaz enzimidir. Yani histaminin parçalanması bir N-metilasyon reaksiyonudur.
O-metilasyon:
Katekolaminleri parçalayan iki enzim vardır.
MAO ve COMT.
COMT’un açık adı katekol O-metil transferazdır. Yani katekolaminlerin COMT ile parçalanması bir O-metilasyondur.
N-asetilasyondan sorumlu enzim N-asetiltransferaz-2 enzimidir.
Yavaş asetilleyicilerde asetilasyonla yıkılan ilaçlarIın dozu azaltılmalıdır.
N-asetilasyondan sorumlu enzim N-asetiltransferaz-2 enzimidir.
Bazı kişilerde N-asetiltransferaz-2 enzimi eksiktir. Bu kişilere yavaş asetilleyiciler denir. Yavaş asetilleyicilerde yukarıdaki ilaçların etki süresi belirgin olarak uzar.
Yavaş asetilleyicilerde asetilasyonla yıkılan ilaçların dozu azaltılmalıdır.
Sülfat ile konjugasyon:
Sülfat konjugasyonuna uğrayan en önemli madde östrojendir. Bu konjugasyonu gerçekleştiren enzim sülfotransferaz enzimidir.
Glutatyon ile konjugasyon (glutatyon-S-transferaz)
Özellikle epoksitler ve diğer reaktif elektrofilik metabolitlerin inaktivasyonunda rol oynar. Bu yol ile oluşan metabolitlerden birisi; N-asetilsistein’dir (merkaptürik asid).
Adriamisin
Busulfan
Fosfomisin
Amino asidler ile konjugasyon
Glisin ve glutamin ile gerçekleştirilir.
İlaçların metabolizmasında genel sıra; önce Faz I reaksiyonuna uğramak, daha sonra Faz II reaksiyonuna uğramaktır.
Bu durumun önemli bir istisnası vardır. INH önce asetillenir (faz II), sonra da hidrolize uğrar (faz I).
Metabolizma Düzeyindeki Etkileşimler
Enzim indüksiyonu – inhibisyonu ve karaciğer kan akımı değişiklikleri şeklinde oluşur.
- Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu: Enzim inhibisyonu ve indüksiyonundan hepatik klerensi düşük olan ilaçlar daha fazla etkilenirler. Hepatik klerensi düşük olan ilaçlar, karaciğer kan akımındaki değişikliklerden fazla etkilenmezler.
- Karaciğer kan akımını azaltarak etkileşme: Hepatik Klerens: Organı perfüze eden kandan alınıp elimine edilme hızıdır.
Karaciğerde vazokonstriksiyon yaparak kan akımını azaltan β-blokör ve simetidin gibi ilaçlar, hepatik klerensi yüksek olan ilaçların inaktivasyonunu azaltır. Hepatik klerensi yüksek olan ilaçlar:
- Karaciğer kan akımını azaltarak etkileşme: Hepatik klerensi yüksek olan ilaçlar:
FARMAKOKİNETİK AÇIDAN İLAÇLARIN ELİMİNASYONU
Birinci Derece Kinetik:
Bu ilişki şu denkleme uyar;
Hız = k (sabit değer) x C (konsantrasyon)
Burada “k” sabit bir değer olduğu için hız, konsantrasyonla doğru orantılıdır.
Yani konsantrasyonun artışı ile birlikte ilacın vücuttan atılış hızı da artar. Bu yüzden birinci derece kinetikle vücuttan atılan ilaçların t’leri konsantrasyondan bağımsızdır.
Birinci Derece Kinetik:
Bu ilişki şu denkleme uyar;
Hız = k (sabit değer) x C (konsantrasyon)
Burada “k” sabit bir değer olduğu için hız, konsantrasyonla doğru orantılıdır.
Yani konsantrasyonun artışı ile birlikte ilacın vücuttan atılış hızı da artar. Bu yüzden birinci derece kinetikle vücuttan atılan ilaçların t’leri konsantrasyondan bağımsızdır.
Konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alan, idrarda değişmeden atılan ilacın miktarı ve kararlı durum plazma konsantrasyonu dozla orantılıdır.
Sıfırıncı Derece Kinetik:
Bu ilişki şu denkleme uyar;
Hız = k
Burada olay konsantrasyondan bağımsızdır ve birim zaman içerisinde vücuttan atılan ilaç miktarı sabit bir değerdir. Bu nedenledir ki sıfırıncı derece kinetiğe uğrayan ilaçların t max’si konsantrasyon artışı ile birlikte uzamaya başlar.
Konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan ve ilacın idrarla değişmeden atılan miktarı dozla orantılı değildir.
Sıfırıncı derece kinetikle atılan ilaçlara en önemli örnekler;
Heparin
Alkol
Fenitoin
Salisilatlar (yüksek doz)
Barbitüratlar ve Benzodiazepinler
Dikumarol
Prednizolon
1) Renal İtrah:
İlaçların vücuttan atılmasında en önemli organ böbreklerdir.
İki şekilde gerçekleşebilir;
Glomerüler filtrasyon:
İlacın glomerüle filtrasyon hızı, glomerüle kan akımı ile doğru, plazma proteinlerine bağlanma oranı ile ters orantılıdır.
Pasif difüzyon yoluyla meydana gelir.
Tübüler salgılanma:
Proksimal tübülden aktif transportla gerçekleşir.
2) Safra İçine İtrah
Bazı ilaçlar, ilaç metabolitleri veya endojen maddeler hepatik safrada konsantre edilirler.
Birçok antibiyotik bu yolla vücuttan uzaklaştırılır.
– Eritromisin
– Rifampin
– Sefoperazon
– Doksisiklin
– Sulfonamidler
– Doksorubisin
3) Akciğerlerden İtrah
Ufak moleküllü, nonelektrolit niteliğinde ve lipid/su partisyon katsayısı yüksek lipofilik maddeler bu yolla vücuttan atılır.
4) Süt İçine İtrah
İnsan sütü plazmaya göre asidiktir. Bu nedenle bazik ilaçlar, iyon tuzağı mekanizması ile süt içine girerler.
İtrah Düzeyindeki Etkileşimler
- Tubuluslardan reabsorbsiyon düzeyindeki etkileşmeler:
Bu etkileşme, zayıf asid ve baz özelliği gösteren ilaçların, asidik ve bazik ortamlarda iyonizasyon oranlarının değişmesi esasına dayanır.
Bu tür etkileşmeye bir diğer örnek, lityumdur.
Lityum yapıca Na+’a çok benzer. Proksimal tubüllerden Na+ gibi ve aynı taşıyıcı ile reabsorbe edilir.
Diüretik kullanımı veya diğer hiponatremi durumlarında; böbrekler Na+ tutmaya çalışacağı için, vücutta Na+ ile birlikte, kimyasal yapısı Na+’a benzeyen lityum’da tutulur. Bunun sonucunda lityum intoksikasyonu gelişebilir.
- Tubuluslardan salgılanma düzeyinde etkileşmeler:
Bunun en güzel örneği; proksimal tubülde aynı taşıyıcı için yarışan ve tubüllerden salgılanarak atılan penisilinler ve probenesid’dir.
Probenesid taşıyıcı proteinlere bağlanarak, penisilinlerin ve bazı asit yapıda ilaçların (sefalosporinler, metotreksat, salisilat, fenilbutazon, sülfonamid) salgılanmasını inhibe eder.
İLAÇ UYGULAMA YERLERİ
LOKAL
Perkutan (deri düzeyi): Bu yol için liposolübl maddeler kullanılır. Cildin absorpsiyon yeteneğini azaltan tabakası stratum korneumdur. Bölgelere göre cildin geçirgenliğinin değişmesinde korneumun kalınlığı, kıl ve kıl foliküllerine açılan yağ bezlerinin sıklığı rol oynar. Geçirgenliğin sırası şu şekildedir;
Skrotum > kulak arkası > koltuk altı > saçlı deri > göğüs > ön kol > bacak
İntrakutan: Bu yolla uygulanan ilaç hacmi 0.1 ml’yi geçmemelidir. Lokal anestezi ve allerji testleri için kullanılır.
Konjunktiva: Göze uygulamaya özgü preparatlara kolir denir.
Burun içi: Oksitosin, vazopressin ve GnRH analogları bu yolla kullanılabilir.
Ağız içi ve bukkal uygulama (örneğin gargara / pastil)
Dış kulak yolu
GİS uygulama: Antiasid uygulaması, laksatifler, barsaklarda emilmeyen antibiyotik uygulanması, rektal suppozituvar.
İntrakardiyak uygulama
İntraplevral uygulama: Plevraya enjeksiyon genellikle 7. interkostal aralıktan girilerek yapılır.
İntraperitoneal uygulama: Karın boşluğuna genellikle göbek-pubis mesafesinin 1/3’ü kadar altındaki bir noktadan girilerek enjeksiyon yapılır.
İntravajinal uygulama (ovül-köpük-jel uygulanması)
İntrauterin uygulama
İntraüretral uygulama: Bu yolla uygulanan ilaçlara buji denir.
İntraartiküler uygulama (steroidlerin eklem hastalıklarında kullanılması gibi)
İntratekal uygulama: L3-4 seviyesinde subaraknoid uygulama bu yola örnektir.
SİSTEMİK
İlacın kolaylıkla ulaşılamayan bir dokuda, organda veya tüm vücutta etki gösterebilmesi için uygulanmasıdır.
- Enteral (oral – sublingual – rektal)
- Parenteral (iv – subkutan – im – intraarteryel – Kemik iliği içine)
- Transdermal uygulama
- İnhalasyon
Oral:
Bu yolla alınan ilaçların en önemli absorpsiyon yeri ince barsaklardır.
Kalın barsaklardan olan absorpsiyon önemsizdir. Bunun nedeni, kalın barsak mukozasında villusların ve mikrovillusların bulunmaması ve kalın barsaklarda sıvı içeriğinin düşük olmasıdır.
Oral uygulanan ilaçların en önemli sakıncası, bazı ilaçların karaciğerden geçerken belirli oranda eliminasyona uğramasıdır.
Oral yolla uygulamada dozaj şekillerinin absorpsiyon oranları; Çözelti > emülsiyon > süspansiyon > kapsül > tablet
Sublingual:
Küçük bir absorpsiyon yüzeyi söz konusudur.
Emilim çabuk olur ve etki çabuk başlar.
İlacın sistemik dolaşıma ulaşmak için karaciğerden geçmesi gerekmediği için, ilaç karaciğerdeki presistemik eliminasyondan korunmuş olur.
Sublingual kullanılan ilaçlar;
Organik nitratlar
Piroksikam
Buprenorfin
Nifedipin
Steroid yapılı seks hormonları (metiltestosteron)
Bazı ergot alkaloidleri
Rektal:
Lümendeki su miktarı az olduğu için ilaçların rektum boşluğunda dissolüsyonu zordur ve dolayısıyla absorpsiyonları az olur.
Rektumun alt kısımlarını perfüze eden orta ve alt hemoroidal venler, doğrudan vena cava inferior’a açılırlar. Bu nedenle ilaç ilk geçişinde karaciğere uğramaz ve ilk geçiş etkisinden korunmuş olur. Fakat superior hemoroidal venler; vena porta’ya döküldüğü için ilk geçiş etkisine uğrar.
Belirgin rektal absorpsiyona uğrayan ilaçlar;
Tiopental/metoheksital
Diazepam/nitrazepam
NSAİİ (aspirin, parasetamol, sodyum salisilat)
Pentazosin
Propranolol
Parenteral:
Bu yolla verilecek solüsyonların vücut pH’ına yakın olması gerekir.
IM ve SC uygulanmada absorpsiyon hızını kısıtlayan en önemli faktör; ilaç uygulanan bölgedeki kan akımıdır.
İntravenöz (İV)
Subkutan (SC): Verilecek sıvının hacmi 2 cc’yi geçmemelidir. Yağlı solüsyonlar cilt altına verilmezler.
İM: Verilecek sıvının hacmi 5 cc’yi geçmemelidir.
İntraarteriyal (anjiyografi amacıyla)
Kemik iliği içine enjeksiyon
Transdermal uygulama (TTS):
İnhalasyon yolu ile uygulama
Lipid/su partisyon katsayıları büyük ve ufak moleküllü ilaçlar gaz veya buhar halinde uygulanabilir (örn. genel anestezikler)
FARMAKODİNAMİK FAZ
G-PROTEİNLERİ İLE KENETLİ RESEPTÖRLER
Ana çalışma prensibi:
G proteini üç alt birimden (α, β, γ) oluşur. Bu proteinlere bağlı olarak da GDP bulunur.
Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP de GTP’ye dönüşür. Bu aşamaya kadarki olaylar bütün subtiplerde aynıdır.
Aktif hale gelen α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan bir enzime gider ve enzimi uyarır.
Enzimin aktive olması ile bir ikinci haberci oluşur ve bu ikinci haberci de gidip protein kinaz enzimini uyarır. Protein kinaz enzimi de hücre içi bazı proteinlerdeki serin ve treonin rezidülerini fosforile eder ve konfigürasyon; dolayısıyla fonksiyon değişikliği oluşturur.
Gs subtipinin çalışma prensibi:
Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP de GTP’ye dönüşür.
Aktif hale gelen α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan adenilat siklaz enzimini uyarır.
Bu enzimin uyarılmasıyla birlikte ikinci haberci olarak cAMP üretilir. cAMP de gider, protein kinaz-A enzimini uyarır.
Protein kinaz-A (PK-A) da fosforilasyonu gerçekleştirir ve etki ortaya çıkar.
Gs subtipinin çalışma prensibi:
Gi subtipinin çalışma prensibi:
Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP de GTP’ye dönüşür.
Aktif hale gelen α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan adenilat siklaz enzimini bu sefer inhibe eder. Sonuçta adenilat siklaz inhibisyonuna bağlı olarak cAMP düzeyi azalır. Sonuçta PK-A aktivasyonu baskılanır.
Gq subtipinin çalışma prensibi:
Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP de GTP’ye dönüşür.
Aktif hale gelen α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan fosfolipaz C enzimini uyarır. Uyarılmış olan fosfolipaz C enzimi iki tane ikinci haberci oluşturur.
Gq-proteinleri ile ilişkili ikinci haberciler:
Diaçilgliserol protein kinaz C’yi aktive eder.
IP3 Stoplazmada IP4’e dönüşür ve endoplazmik retikulumdan Ca2+ salınımına yol açar. IP3 salındıktan sonra, fosfataz enzimi tarafından inozitole parçalanır. İnozitol ise DAG ile birleşir ve tekrar membrana geri döner. Bu bir döngü biçiminde devam eder.
Lityum bu döngüyü; IP3’ın inozitole dönüşmesini engelleyerek kırar ve yıkılan bu fosfolipidlerin hücre membranına geri gelmesini engeller.
Forskolin: Adenilat siklazı, reseptörlerden ve G proteinlerinden bağımsız olarak direkt uyarır.
2) KENDİSİ İYON KANALI OLAN RESEPTÖRLER
Bu reseptör tipinde reseptörün hemen yanında bir de iyon kanalı mevcuttur ve bu kanalın da bir kapağı vardır.
Agonistin reseptöre bağlanmasıyla kanalın kapağı açılır. İçeri iyonlar girmeye başlar. İyonların girişiyle de etki ortaya çıkar ve kanalın kapağı tekrardan kapanır.
En hızlı sinyal iletim mekanizmasıdır.
3) FOSFORİLASYON VE DEFOSFORİLASYON YAPAN RESEPTÖRLER (TİROZİN KİNAZ / SERİN KİNAZ)
Bu reseptörlerin hücre içi ve hücre dışı kısımları vardır ve 2 alt parçadan oluşur (JAK-STAT gibi). Agonist reseptöre bağlanınca, reseptör üzerinde bulunan tirozin rezidüleri fosforillenir (protein kinaz aktivitesi) ve birleşir (dimer).
Reseptördeki enzimatik aktivite başlar. Bu enzimler; substrat üzerinde bulunan tirozin veya serin-treonin rezidülerini hedefler.
4) SİTOKİN RESEPTÖRLERİ (JAK-STAT)
Tirozin kinaz reseptörlerine benzer; İntrensek enzimatik aktiviteye sahip değildirler.
Tek fark, fosforilasyon reseptör molekülüne özgü tirozin kinaz ile değil, ayrı bir sitoplazmik tirozin kinaz grubu (janus kinazları [JAKs]) tarafından gerçekleştirilir.
JAKların fosforilediği STAT’lar nukleusa giderek transkripsiyonu regüle ederler.
Bu reseptör örnekleri;
5) GUANİLAT SİKLAZ RESEPTÖRLERİ
Bu reseptör tipinde reseptör ile enzim bütünleşik olarak bulunur. Reseptöre agonistin bağlanması ile birlikte, aynı zamanda enzim de aktifleşmiş olur. Aktive olan enzim, guanilat siklaz enzimidir. Bu enzimin aktivasyonu ile ikinci haberci olarak cGMP oluşur. cGMP de protein kinaz-G’yi aktive eder. Aktive olan PK-G de fosforilasyonu gerçekleştirir.
Bu reseptöre örnek:
6) LİPOFİLİK HORMONLAR İÇİN HÜCRE İÇİ RESEPTÖRLER
Nukleusta DNA’ya bağlanarak transkripsiyonu aktive ederler. Reseptör, HSP90 – HSP70 – aminofilin proteinleri ile kenetli iken inaktiftir. Agonist gelip reseptöre bağlanınca, hsp90 ayrılır ve böylece DNA-bağlanan kısım açığa çıkar ve reseptör aktifleşir.
Tüm bu hormonların etkileri belli bir lag perioddan sonra başlar ve agonist konsantrasyonu sıfıra indikten sonrada etkileri belli bir süre devam eder.
7) TOLL LIKE RESEPTÖRLER
Hematopoetik hücrelerde yaygın bulunurlar. Membranda lokalizedir.
Patojenite sonucu oluşan ürünler (lipid, peptidoglikan, lipopeptit, virüs) TOLL like reseptörlerin agonistleridir.
DOZ-CEVAP İLİŞKİSİ
Kademeli doz-cevap ilişkisi: İlaç konsantrasyonu arttıkça ilacın vücutta oluşturduğu etkilerin kademeli olarak artışının gözlendiği doz-cevap ilişkisidir.
İlacın oluşturduğu maksimum yanıta efikasi (etkimax=Emax) denir. Emax’ın yarısını oluşturan ilacın molar konsantrasyonuna “EC50” denir.
Kademeli doz-cevap eğrisinde efikasi ilacın oluşturduğu maksimum yanıttır.
Potens ise maksimum yanıtın yarısını oluşturduğu konsantrasyonla (EC50) ilişkilidir.
Maksimum yanıtın yarısını (EC50) bir ilaç ne kadar ufak konsantrasyonlarda oluşturursa bu ilaç o kadar potent (güçlü) demektir.
Kademeli doz cevap ilacın maksimal efikasisi ve potensiyle ilgili bilgi verir.
Kuvantal doz-cevap ilişkisi: Doz-cevap ilişkisinde incelenen etki hep veya hiç şeklinde ise (örneğin, deney hayvanını uyutan doz, kusmayı kesen doz veya konvülziyonu durduran doz) burada kuvantal doz-cevap ilişkisi kullanılır.
Kuvantal doz-cevap çok sayıda denek üzerinde gerçekleştirilir. Kuvantal doz-cevapta deneklerin %50’sinde etkiyi oluşturan doz belirlenir. Örneğin, 100 hastanın 50’sinde kusmayı kesen doz. Buna “Medyan doz” ya da diğer adıyla “Etkin doz” (ED50) denir.
Kuvantal doz-cevap ilişkisinde etkin doz dışında medyan toksik doz (TD50) ve letal doz 50’de (LD50) hesaplanabilir. Buradan da terapötik indeks hesaplanabilir.
Kuvantal doz-cevap ilişkisinde maksimum etki (Emax= efikasi) hesaplanamaz.
Kuvantal doz cevap ilişkisi bir popülasyonda, ilaca olan duyarlılıktaki varyasyon ve ilacın potensi hakkında bilgi verir. Potens hesaplanır.
PD2 (Agonistin Potens Değeri):
Kademeli doz-cevapta kullandığımız potens değeri (EC50) ve kuvantal doz-cevapta kullandığımız potens değeri (ED50)’nin logaritması alınarak tek bir potens değeri yani pD2 hesaplanır.
pD2 ne kadar küçükse agonist o kadar güçlüdür.
PARSİYEL AGONİST
Belli bir reseptör için, bir agonistin etkisi bir diğer agonistten daha düşükse, bu birinci agoniste parsiyel agonist (dualist = mix agonist = agonist-antagonist) denir.
Belli bir reseptör için, bilinen agonistler içinde en yüksek etkiye sahip olana ise, full agonist denir.
Agonist aktivitenin matematiksel ölçüsü “intrinsik aktivite” (α) ile sembolize edilir.
Full agonistin α değeri 1’dir. Etkinliği daha az olan ilaçların α değeri 1’den küçüktür ve bu maddeler parsiyel agonisttir.
α değeri sıfır olan bir madde ise, antagonist olarak kabul edilir.
Bir parsiyel agonistin intrinsik aktivitesi 1’e yakınsa agonist, 0’a yakınsa antagonist etki elde ederiz.
Eğer bir kişiye hem full agonist hem de parsiyel agonisti birlikte verirsek, parsiyel agonist full agonisti antagonize etmeye başlar.
FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞİMLER
- Farmakolojik Antagonizmalar: Farmakolojik antagonizmalar kabaca 2’ye ayrılır:
- a) Kompetetif antagonizma: Agonist ve antagonist aynı reseptöre reversibl bağlanmak için yarışır
Ortama önce agonist tek başına eklenir. Agonist reseptöre bağlanarak belli bir yanıt oluşturur (A). Daha sonra; ortama kompetetif (tersinir) antagonist belli bir konsantrasyonda eklenir.
Kompetetif antagonist yeteri kadar büyüklükte bir konsantrasyonda ortamda bulunduğunda agonisti bağlandığı reseptörden belli oranda uzaklaştırarak kendisi bağlanır.
- Farmakolojik Antagonizmalar: Farmakolojik antagonizmalar kabaca 2’ye ayrılır:
- a) Kompetetif antagonizma:
Kompetetif antagonisti reseptörü belli oranda işgal ederek agonistin tek başına oluşturduğu maksimum yanıtı (Emax, efikasi) azaltacaktır (B) .
Kompetetif antagonist varlığında azalan maksimum yanıt agonist konsantrasyonunun arttırılmasıyla tekrar artarak eski seviyesine ulaşır (C), yani efikasi değişmez .
Bu durumda agonistin oluşturduğu doz-cevap eğrisi paralel olarak sağa kayacaktır. Agonistin efikasisi değişmezken, potens değeri ise değişir. Şekilde A ve C eğrilerinin EC50 değerlerinin aynı olmadığına dikkat ediniz.
- Farmakolojik Antagonizmalar: Farmakolojik antagonizmalar kabaca 2’ye ayrılır:
- b) Non-kompetetif antagonizma: Kompetetif (tersinir) yolla olmayan antagonizmalara denir. Burada antagonist reseptöre irreversible (tersinmez) olarak bağlanır ve agonistin reseptöre bağlanmasını engelleyerek maksimum yanıtın (efikasi) azalmasına neden olur.
- Farmakolojik Antagonizmalar:
Non-kompetetif antagonizmada doz-cevap eğrisi paralel olarak sağa kaymaz ve agonist konsantrasyonu arttırılmasıyla efikasi (maksimum yanıt) tekrar elde edilemez. Bunun nedeni antagonistin irreversible (tersinmez) bir şekilde reseptöre bağlanmasıdır.
Farmakolojide non-kompetetif antagonizmaya fenoksibenzaminin α1-2 adrenerjik reseptörleri non-kompetetif (tersinmez) şekilde blokajı örnek verilebilir.
Bazı nonkompetetif antagonistler allosterik inhibitörlerdir. Allosterik madde reseptör üzerinde agonist ve antagonist bağlanma bölgesi dışına bağlanan maddelere denir.
Allosterik aktivatör reseptör aktivitesini arttırırken inhibitör reseptör aktivitesini baskılar.
Non-kompetetif antagonistin potens ölçüsü yoktur.
- Farmakolojik Antagonizmalar:
- c) Ters (invers) agonizma: İnvers agonistler reseptörün bazal aktivitesini, reseptör yapısını değiştirerek ters yönde daha da azaltan maddelerdir.
Benzodiazepin reseptörünün invers agonisti B carbolinler invers agonistlere örnektir.
2- Kimyasal Antagonizma: Bir ilacın başka bir ilaç ya da madde tarafından kimyasal olarak bağlanarak etkisiz hale getirilmesine “Kimyasal antagonizma” denir.
Kimyasal antagonizmada ilaç ve kimyasal antagonistin aynı reseptör üzerinden etkileşimi söz konusu değildir.
Genelde ilaç ve ağır metal zehirlenmeleri tedavisinde kullanılan maddeler kimyasal antagonizma yoluyla etkilerini ortaya çıkartırlar.
3- Fizyolojik Antagonizma: Bir ilaç ya da maddenin etkisinin tamamen farklı reseptör veya mekanizmalar aracılığı ile tersine çevrilmesine “Fizyolojik antagonizma” denir.
Örneğin; noradrenalin α adrenerjik reseptörler aracılığı ile damarları kasarak tansiyonu yükseltir.
Diüretikler ise, su ve tuz atılımını arttırarak ve prostaglandin sentezini stimüle ederek damarları gevşetir ve tansiyonu düşürür. Noradrenalin ve diüretikler arasındaki ilişki fizyolojik antagonizma örneğidir.
AGONİSTİK ETKİLEŞMELER
Sumasyon (Aditif Etkileşme):
Benzer etkiyi oluşturan ilaçlar, birlikte verildiklerinde oluşturdukları kombine etki, bunların tek başlarına verildikleri zaman yaptıkları bireysel etkilerin cebirsel toplamına eşit ise; bu etkileşim aditiftir.
Bu tür etkileşime örnek ilaç kombinasyonları;
Sinerjizm:
İki ilaç bir arada verildiğinde oluşturdukları kombine edilen miktarı, bireysel olarak oluşturdukları etkilerin toplamından fazladır.
Fakat burada her iki ilaç da etkilidir. Örneğin alkol ve karbon tetraklorür; her ikisi de hepatotoksiktir, ancak birlikte verildiklerinde oluşturdukları etki aritmetik toplamdan çok daha fazladır.
Potansiyalizasyon:
İki ilaç bir arada verildiğinde oluşturdukları kombine etkinin miktarı, bireysel olarak oluşturdukları etkilerin toplamından fazladır. Fakat burada bir ilaç aslında diğeri olmadan etkisizdir.
Bu olaya örnek, kokainin (tek başına etkisizdir) katekolaminlerin etkisini potansiyalize etmesidir.
Ayrıca bir ilaç, diğer bir maddenin reseptörlerinin sıklığını artırıp etkisini potansiyelize edebilir.
Örneğin tiroksin tedavisi (tek başına herhangi bir katekolaminerjik etkisi yoktur), kalpte β-adrenerjik reseptör sıklığını artırıp katekolaminlerin etkisini potansiyelize eder.
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
YAŞ
Yenidoğanlar ve bebekler:
Sıvı kompartmanların oranı erişkinden fazla, yağ dokusu daha düşüktür.
Plazma proteinlerine bağlanma azdır.
Glomerüler filtrasyon, renal kan akımı ve tubüler salgılanma fonksiyonları yetersizdir.
Kan beyin bariyeri tam oluşmamıştır.
Karaciğerin metabolize etme yeteneği azdır (mikrozomal enzimler yeterli düzeyde değildir). Bu nedenle yenidoğanda yarı ömürleri uzayan bazı ilaçlar;
Kloramfenikol
Teofilin
Digoksin
Diazepam
Asetaminofen
Fenitoin
Fenobarbital
YAŞ
Yaşlılar:
Çizgili kas kitlesi azalır, yağ kitlesi artar, plazma albümini azalır.
CYP enzimlerinin yaptığı oksidasyon azalmıştır (Faz I). Konjugasyon olaylarının (Faz II) hızı yaşlanma ile genellikle değişmez.
Glomerüler filtrasyon ve tubüler salgılanma fonksiyonları azalmıştır.
BETA reseptör ve insülin reseptörlerinin sayısında azalma olur. İzoproteronol’ün taşikardik etkisine karşı yaşlılarda duyarlılık azalır.
Yaşlılarda duyarlılığın arttığı ilaçlar;
Narkotik analjezikler
Antikolinerjikler
Hipnosedatif ilaçlar
Nöroleptikler
Diüretikler
Oral antikoagülanlar
Oral antidiyabetikler
NSAİİ
CİNSİYET
Erkekler; süksinilkolin, asetilkolin ve diğer kolin esterleri ve prokaini daha hızlı inaktive ederler.
Kadınlar; fenobarbital, primidon ve fenitoin gibi antiepileptik ilaçları daha hızlı metabolize ederler.
Klinik Test Fazları:
Sentezlenen ilaç molekülü faz çalışmalarında insanlardan denenmeden önce hayvanlar üzerinde çalışılır ve ilacın teropatik indeksi hesaplanır. Hayvan deneylerinin bir kısmı faz çalışmaları sırasında da devam eder.
FAZ I: Sağlıklı gönüllülerde ve spesifik bazı popülasyonlarda (renal veya karaciğer yetmezliği olanlar vb.); güvenirlik, metabolizma ve ilaç etkileşimleri açısından değerlendirme yapılır. Bu aşamada ilaç etkinliği saptanmaz.
FAZ II: Seçilmiş kısıtlı sayıda hastalarda terapötik efikasi, doz aralığı ve kinetik açısından değerlendirme yapılır. İlk kez etkinlik hesaplanır.
FAZ III: Seçilmiş geniş hasta grubunda güvenirlik ve efikasi açısından değerlendirme yapılır. Bu fazda diğer ilaçlarla ve plasebo karşılaştırma yapılır. Bu aşamadan sonra ilaç hakkında ruhsat için başvurulur.
FAZ IV: Bu aşama ilaç piyasaya çıktıktan sonradır (post-marketing). İlaç tedavisi alan hastalarda yan etkileri ve ilaca ait ilave endikasyonları belirlemek için yapılır.
Down regülasyon / Up regülasyon: Agonist bir ilaç uzun süre uygulandığında, etkilediği hücrelerde reseptör sıklığı giderek azalmaktadır (down regülasyon). Antagonist bir ilaç uzun süre uygulandığında, etkilediği hücrelerde reseptör sıklığı giderek artmaktadır (up regülasyon).
Desensitizasyon: Reseptör sayısında azalma (down regülasyon) olmaksızın, hedef hücrelerin cevap verirliğinde azalmayı ifade eder.